Christ一直致力于小試、中試、生產型真空冷凍干燥設備的研發、生產。在長期服務客戶的過程中，發現凍干制劑生產問題頻發。現特收集整理凍干制劑成功的經驗供廣大用戶參考。

　　概述：一、凍干制劑機理凍干機體積碩大，總不免讓人產生難以駕馭的錯覺。其實，從凍干機理來看，凍干機無非就是一種兩臺大冰箱加一個真空泵的結構。其中一個冰箱首先負責把藥品凍成冰塊，然后開動真空泵營造一種低真空的環境。在此減壓環境下，物體的沸點、熔點等熱常數都相應降低，因而，箱內的藥品輕微受熱后即能在低溫條件下從固體升華為氣體。這些氣體隨即流向另外一個大冰箱，被捕捉下來重新凝結成冰塊。當藥品的水分完全抽干以后，便完成了一個凍干過程。

　　凍干操作中最為關鍵的環節當數對制品共熔點（或共晶點）溫度的把握。如果能夠在制品溫度上升到共熔點之前把大部分的水分抽去，那么成功也就為期不遠了。所謂共熔點，就是溶液全部凝結的溫度。

　　常用的共晶點測量儀器主要是基于相變過程中電阻率突變的原理來制作的。但不少品種對共熔點（或共晶點）溫度的要求并不需要過于精確，一般來說，專家們可以在預凍階段通過視窗來觀察制品性狀的變化來獲得。當制品開始結冰的時候，浸入制品中的電熱偶所探測到的溫度會突然回升，這是因為結冰過程的放熱現象所造成的。這時候，專家們錄得的溫度就大致接近于共熔點（或共晶點）溫度。

　　在共熔點（或共晶點）之前抽去90%以上的水分的過程在專業術語上稱為一次干燥期。判斷一次干燥結束的時間也是比較重要的。過早或過晚判斷，都會造成凍干品質的降低或能量和時間的消耗。最直觀的方法，是根據制品的形狀來判斷。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象隨著洪水退去，墻面的水線不斷下降一樣，專家們可以觀測到制品上面也有一條水線不斷下降，直至消失。水線消失，也就意味著一次干燥即將結束了。第二種方法，可以根據箱內壓力的變化趨勢來加以判斷，當大部分被抽去以后，箱內的壓力將不斷下降，直至呈現線形。第三種方法，可以根據制品溫度的變化來判斷。當大部分被抽去以后，專家們會發現，制品的溫度與擱板的溫度會越來越接近。

　　為了縮短干燥時間，除了可在預凍階段的晶形做文章以外，還可以在升華階段適當地摻入氣體，使真空值在一定范圍內波動（一般不宜超過30Pa）。這種辦法使熱傳遞方式不再是靠熱傳導，還增強了熱對流的方式，加快了水分解析的速度。

　　二、預凍速率預凍過程在很大程度上決定了干燥過程的快慢和凍干產品的質量。通常介紹凍干理論的書籍都會提到，降溫速率越大，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結晶的粒度則愈小，成核速度越快，容易形成顆粒較多尺寸較小的細晶。因而冰晶升華后，物料內形成的孔隙尺寸較小，干燥速率低，但干后復水性好；相反，慢速凍結容易形成大顆粒的冰晶，冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大，有利于提高干燥速率，但干后復水性差。這樣說當然沒有錯，可是不要忘記，這種理論是在受熱均勻的前提下得出來的，然而普通凍干機廠家所提供的凍干條件卻沒有這么理想，所謂快凍慢凍，可不是導熱油降溫快慢一句話可以了得的。

　　快凍慢凍分為以下幾類：1、板溫降得較快，且板溫比品溫低很多，則制品底部先凍結產生結晶，但上部液體仍較熱，所以不至于瞬間全部結晶，結晶會緩慢生長，就得到了慢凍的效果。2、板溫降得較慢，板溫與品溫相差不大，則制品整體均勻降溫，并形成過冷，當能量積累足夠時，瞬間全部結晶，得到了快凍的效果。3、板溫降得很慢，并在低于共熔點的適宜溫度保持（或緩慢降溫），則制品形成較小的過冷度，液體中先出現少量結晶，繼續降溫結晶生長，得到大結晶，這即是真正的慢凍。4、制品浸入超低溫環境（如液氮），整體瞬間結晶，形成極細小的晶體（或處于無定形態），這即是真正的快凍。

　　根據對瓶裝制品擱板預凍過程的研究，樣品初溫越高，料液上下部分的溫度梯度越大，冰晶生長速度越慢。溶液若慢速降溫，則形成冰晶比較粗大，冰界面由下向上推進的速度慢，溶液中溶質遷移時間充足，溶液表面凍結層溶質積聚也就多。因而導致上表層的溶質往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結構疏松。同時，在不同的預凍溫度下凍結的樣品，干燥后支架孔徑處有明顯差異。預凍溫度愈低，支架孔隙直徑愈小。這種分層現象，在骨架差的制品上體現得最為明顯，或者底部萎縮，或者中間斷層，或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼，不一而足。

　　為了解決瓶凍分層的現象，在實踐中，有人提倡使用三步法，即將樣品從室溫先冷卻至樣品的初始凍結溫度（冰點）；停止降溫過程，使樣品內溫度自動平衡，消除其內的溫度梯度；然后再迅速降溫，由于此時樣品整體溫度離結晶溫度較近，且樣品在凍結過程中，樣品溫度下降較慢，故樣品在凍結過程中溫度梯度會相對較小，冰晶生長速度必相對較快。如此，便提高了預凍速率，解決了溶質聚集在上層的問題。不過，并不是所有的品種使用了三步法后都能取得明顯效果的。

　　三、溶媒結晶品和凍干品的優劣理論上，凍干品中的活性成分以結晶態或無定形態（非晶態）的形式存在。一般對于抗生素來講，以晶態存在時，具有更高的穩定性。在儲存過程中，無定形態總有向晶態轉變的趨勢。因此，專家只能說在許多情況下溶媒結晶的抗生素類穩定性可能要好一些。不過，這種差別有時候不是特別大，而且溶媒結晶品的價格可能數倍凍干品，兩相權衡，有些人還是會選擇凍干品的。只是，專家有一點困惑。理論上，晶態結構的溶解性要比無定形態差，可是有人研究發現，對于某些抗生素藥物，溶媒結晶品的溶解性優于凍干品。關于這種現象，專家一時間找不到理論支持，甚為困惑。至于生物類制品就不一定歡迎結晶態了，因為凍結過程中冰晶的生長會對組織和結構造成損壞。順便提一下，非晶態材料主要有金屬、無機物和有機物三類。玻璃態原來專指硅酸鹽類的無定形態，可是后來泛而用之，所有的無定形態（非晶態）也稱為玻璃態了。

　　四、關于澄清度和可見異物1、配料工藝。

　　如配料的水溫、加料的順序、活性炭的吸附時間和溫度、料液放置時間等。

　　2、物料穩定性有的原料存在多晶型，不同晶型的穩定性是不一樣的；有的原料對溫度敏感；有的原料對pH敏感；有的原料對氧化敏感等。不穩定性物質的分解物很可能就是異物的來源。

　　3、料液性質料液的濃度是個很重要的因素，這個恐怕不需要強調了。此外，對于料液的 pH穩定性也要給予足夠的重視。比如，使用緩沖對時，分析課本上的三大原則要謹記：pka盡量接近于pH，盡量使緩沖比接近于1，濃度適當地大。

　　4、輔料性質（如揮發性等）

　　最明顯的就是鹽酸、碳酸氫鈉等例子。

　　5、預凍關于快凍、慢凍等老生常談的話題不提也罷，倒是反復預凍有點意思。反復預凍可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性，提高干燥效率和制品均勻性，強化結晶，使結晶成分和未凍結水的結晶率提高。大家可以在實踐中揣摩一下它的妙處。

　　6、升華升華速度和溫度對澄清度會有影響，專家了解到的情況主要有以下兩點。

　　第一，主要是一次升華期。如果率先干燥的上層物料溫度上升得過快，達到崩解溫度時，多孔性骨架剛度降低，干燥層內的顆粒出現脫落，會封閉已干燥部分的微孔通道，阻止升華的進行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響制品殘留水分的含量，導致復水性、穩定性和澄清度同時變差。

　　第二，主要是二次升華期。小晶體由于具有很高的表面能，在熱力學上是不穩定的，尤其是快速冷卻過程中形成的小冰晶，在加熱時有可能會發生再結晶，小冰晶之間相互結合形成大 冰晶，使其表面積與體積之比達到最小，而大冰晶使凍干品外觀不好，復水性差。因此，過高溫度或過長時間地升華或保溫，有時候會對某些品種不利，最明顯的例子就是澄清度不合格。

　　7、制品成型性、殘留水有的品種，不怕空氣，就是怕溫度或水分。一旦獲得了水和溫度，變化就很迅速了。

　　8、真空、充氮有沒有抽真空，有沒有充氮，能否將制品與氧氣徹底隔離起來，避免緩慢氧化，有時候顯得格外重要的。

　　9、內包材。

　　最常見的例子就是膠塞。膠塞不僅可能吸附主藥，還可能含有許多助劑，比如硫化劑。丁基橡膠藥用瓶塞的生產過程中少不了硫化。在其硫化過程中，不同的硫化體系，其生成的交聯鍵型和可遷移物質不同，這樣膠塞在儲存、高溫消毒、藥品封裝中，低聚物的遷移性分子鍵聯的穩定性均不同，從而影響藥物的相容性。此外，在瓶塞的生產、加工，包裝、儲運等過程中，均不可避免地會發生瓶塞與設備之間，瓶塞與瓶塞之間摩擦，這些摩擦不可避免地產生了微粒。因此，作為制劑企業，如何避免膠塞清洗過程中的過多摩擦，也是車間技術人員需要注意的地方。還有瓶塞的透氣性，透水性易造成對水份敏感的制劑吸潮變質。作為制劑廠，專家們至少要保證清洗以后的膠塞能得到良好的烘干。

　　10、結晶原理無論是小水針還是凍干品，都經常聽見誰在求助某某品種出現澄清度或可見異物不合格。專家猜想，有一部分原因可能與結晶有關。一般來說，濃度較高的料液中的可溶性粒子都具有成為結晶理論中的核前締結物的可能，當具備一定的形成結晶的條件時，這些核前締結物就會不斷合并，形成晶核。晶核一旦產生，晶體就生長起來了。結晶原理告訴專家們，無論是晶體生長線速率，或是晶體生長的質量速率，都取決于溶液的過飽和度或熔體的過冷度，取決于溫度、壓力、液相的攪拌強度及特性、雜質的存在等。

　　（1）攪拌能促進擴散加速晶體生長，但同時也能加速晶核的形成。

　　（2）溫度升高有利于擴散，也有利于表面化學反應速度提高，因而使結晶速度增快。

　　（3）過飽和度增高一般會使結晶速度增大，但同時引起黏度增加，結晶速度受阻。

　　（4）至于雜質，其作用機理則是比較復雜的。下面重點闡述：無機的和有機的可溶性雜質，可以對過飽和度、新相晶核形成以及晶體生長產生很大的影響。這些作用的機理也許是不同的，它既取決于雜質和結晶物質的性質，也取決于結晶的條件。當雜質存在時，物質的溶解度可能發生變化，因而最終導致溶液的過飽和度發生變化。溶解度變化的原因可能不同，既可能是出現鹽析效應，溶液的離子力作用，也可能出現化學相互作用。雜質也可能與所生成的新相晶粒直接作用。可能是雜質粒子直接參與核前締合物的長大過程，也可能吸附于結晶中心的表面上。同時，成核的速度可能因此而減慢，也可能加快。雜質還可能導致結晶物質的晶形的變化，具體地說，導致晶面大小比例的變化。舉例來說，從不含雜質的氯化銨溶液中結晶得到的是數枝狀晶體，但是在含有雜質的氯化銨溶液中，樹枝狀的晶體分解為單獨的箭形和十字形的連生體，甚至漸變為荷葉形、玫瑰花瓣形晶體，至于最終變成哪種形狀的晶體，取決于雜質的濃度。晶面形狀開始發生變化時的雜質濃度，稱為限界濃度。（注意：晶形不同于晶體型，晶形的變化是指晶面大小比例的變化，晶面大小比例的變化無論如何也不會影響晶格結構，也就是晶型，無論晶面形狀發生什么變化，晶格結構都是一樣的。）